Entré en politique à la suite de l'affaire Dreyfus, membre de la Ligue des droits de l'homme, il est élu député socialiste indépendant en 1910, dans le 5e arrondissement de Paris en remplacement de René Viviani.
Réélu à trois reprises, il se présente avec succès en 1928 dans l'Ain, où il est reconduit en 1932 avec près de 11 000 voix sur 16 000 suffrages.
Demeure : A deux pas de la Seine dans un immeuble construit à la fin du 20e siècle, Paul Painlevé réside ici pendant plusieurs années avec sa sœur ainée Marie et son unique fils Jean alors réalisateur. Deux domestiques cohabitent dans cet appartement qui voit aussi le décès du mathématicien et homme politique.